Hispana. Acceso en línea al Patrimonio Cultural Digital Español

Está en:  › Datos de registro

A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance

Identificadores del recurso

http://hdl.handle.net/10803/689494

Procedencia

(Tesis de la Universitat de Barcelona)

Ficha

Título:: A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance
Tema:: Receptors nuclears (Bioquímica); Receptores nucleares (Bioquímica); Nuclear receptors (Biochemistry); Mutació (Biologia); Mutación (Biología); Mutation (Biology); Andrògens; Andrógenos; Androgens; Glucocorticoides; Glucocorticoids; Càncer de pròstata; Cáncer de próstata; Prostate cancer; Ciències de la Salut; 577
Descripción:: Programa de Doctorat en Biotecnologia; [eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.; [cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.
Fuente:: TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
Idioma:: English
Autor/Productor:: Alegre Martí, Andrea
Editor:: Universitat de Barcelona
Otros colaboradores/productores:: Estébanez Perpiñá, Eva; Fuentes Prior, Pablo; Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació
Derechos:: ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.; info:eu-repo/semantics/openAccess
Fecha:: 2023-12-04T11:54:12Z; 2023-10-04
Tipo de recurso:: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis; info:eu-repo/semantics/publishedVersion
Formato:: 339 p.; application/pdf

oai_dc

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<oai_dc:dc schemaLocation="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc/ http://www.openarchives.org/OAI/2.0/oai_dc.xsd">
1. <dc:title>A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</dc:title>
2. <dc:creator>Alegre Martí, Andrea</dc:creator>
3. <dc:contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</dc:contributor>
4. <dc:contributor>Fuentes Prior, Pablo</dc:contributor>
5. <dc:contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</dc:contributor>
6. <dc:contributor>Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació</dc:contributor>
7. <dc:subject>Receptors nuclears (Bioquímica)</dc:subject>
8. <dc:subject>Receptores nucleares (Bioquímica)</dc:subject>
9. <dc:subject>Nuclear receptors (Biochemistry)</dc:subject>
10. <dc:subject>Mutació (Biologia)</dc:subject>
11. <dc:subject>Mutación (Biología)</dc:subject>
12. <dc:subject>Mutation (Biology)</dc:subject>
13. <dc:subject>Andrògens</dc:subject>
14. <dc:subject>Andrógenos</dc:subject>
15. <dc:subject>Androgens</dc:subject>
16. <dc:subject>Glucocorticoides</dc:subject>
17. <dc:subject>Glucocorticoids</dc:subject>
18. <dc:subject>Càncer de pròstata</dc:subject>
19. <dc:subject>Cáncer de próstata</dc:subject>
20. <dc:subject>Prostate cancer</dc:subject>
21. <dc:subject>Ciències de la Salut</dc:subject>
22. <dc:subject>577</dc:subject>
23. <dc:description>Programa de Doctorat en Biotecnologia</dc:description>
24. <dc:description>[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</dc:description>
25. <dc:description>[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</dc:description>
26. <dc:date>2023-12-04T11:54:12Z</dc:date>
27. <dc:date>2023-12-04T11:54:12Z</dc:date>
28. <dc:date>2023-10-04</dc:date>
29. <dc:type>info:eu-repo/semantics/doctoralThesis</dc:type>
30. <dc:type>info:eu-repo/semantics/publishedVersion</dc:type>
31. <dc:identifier>http://hdl.handle.net/10803/689494</dc:identifier>
32. <dc:language>eng</dc:language>
33. <dc:rights>ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.</dc:rights>
34. <dc:rights>info:eu-repo/semantics/openAccess</dc:rights>
35. <dc:format>339 p.</dc:format>
36. <dc:format>application/pdf</dc:format>
37. <dc:publisher>Universitat de Barcelona</dc:publisher>
38. <dc:source>TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</dc:source>
</oai_dc:dc>

dim

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<dim:dim schemaLocation="http://www.dspace.org/xmlns/dspace/dim http://www.dspace.org/schema/dim.xsd">
1. <dim:field element="contributor" mdschema="dc">Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació</dim:field>
2. <dim:field authority="3f01b61b-216d-4305-85a2-e343bae92cda" element="contributor" mdschema="dc" qualifier="author">Alegre Martí, Andrea</dim:field>
3. <dim:field element="contributor" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="authoremail">andrea.alegre.marti@gmail.com</dim:field>
4. <dim:field element="contributor" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="authoremailshow">false</dim:field>
5. <dim:field authority="7c6eb69d-3289-4460-b8d2-71c778d8e322" element="contributor" mdschema="dc" qualifier="director">Estébanez Perpiñá, Eva</dim:field>
6. <dim:field authority="d843a165-1cf5-4735-acbb-7d649cf35b41" element="contributor" mdschema="dc" qualifier="director">Fuentes Prior, Pablo</dim:field>
7. <dim:field authority="525fed93-2de7-4a44-8107-2a73e4ea66da" element="contributor" mdschema="dc" qualifier="tutor">Estébanez Perpiñá, Eva</dim:field>
8. <dim:field element="date" mdschema="dc" qualifier="accessioned">2023-12-04T11:54:12Z</dim:field>
9. <dim:field element="date" mdschema="dc" qualifier="available">2023-12-04T11:54:12Z</dim:field>
10. <dim:field element="date" mdschema="dc" qualifier="issued">2023-10-04</dim:field>
11. <dim:field element="identifier" mdschema="dc" qualifier="uri">http://hdl.handle.net/10803/689494</dim:field>
12. <dim:field element="description" lang="ca" mdschema="dc">Programa de Doctorat en Biotecnologia</dim:field>
13. <dim:field element="description" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="abstract">[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</dim:field>
14. <dim:field element="description" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="abstract">[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</dim:field>
15. <dim:field element="format" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="extent">339 p.</dim:field>
16. <dim:field element="language" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="iso">eng</dim:field>
17. <dim:field element="publisher" mdschema="dc">Universitat de Barcelona</dim:field>
18. <dim:field element="rights" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="license">ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.</dim:field>
19. <dim:field element="rights" mdschema="dc" qualifier="accessLevel">info:eu-repo/semantics/openAccess</dim:field>
20. <dim:field element="source" mdschema="dc">TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</dim:field>
21. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Receptors nuclears (Bioquímica)</dim:field>
22. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Receptores nucleares (Bioquímica)</dim:field>
23. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Nuclear receptors (Biochemistry)</dim:field>
24. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Mutació (Biologia)</dim:field>
25. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Mutación (Biología)</dim:field>
26. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Mutation (Biology)</dim:field>
27. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Andrògens</dim:field>
28. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Andrógenos</dim:field>
29. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Androgens</dim:field>
30. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Glucocorticoides</dim:field>
31. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Glucocorticoids</dim:field>
32. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Càncer de pròstata</dim:field>
33. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Cáncer de próstata</dim:field>
34. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc">Prostate cancer</dim:field>
35. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="other">Ciències de la Salut</dim:field>
36. <dim:field element="subject" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="udc">577</dim:field>
37. <dim:field element="title" lang="ca" mdschema="dc">A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</dim:field>
38. <dim:field element="type" mdschema="dc">info:eu-repo/semantics/doctoralThesis</dim:field>
39. <dim:field element="type" mdschema="dc">info:eu-repo/semantics/publishedVersion</dim:field>
40. <dim:field element="embargo" lang="ca" mdschema="dc" qualifier="terms">cap</dim:field>
</dim:dim>

etdms

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<thesis schemaLocation="http://www.ndltd.org/standards/metadata/etdms/1.0/ http://www.ndltd.org/standards/metadata/etdms/1.0/etdms.xsd">
1. <title>A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</title>
2. <creator>Alegre Martí, Andrea</creator>
3. <contributor>andrea.alegre.marti@gmail.com</contributor>
4. <contributor>false</contributor>
5. <contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</contributor>
6. <contributor>Fuentes Prior, Pablo</contributor>
7. <contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</contributor>
8. <subject>Receptors nuclears (Bioquímica)</subject>
9. <subject>Receptores nucleares (Bioquímica)</subject>
10. <subject>Nuclear receptors (Biochemistry)</subject>
11. <subject>Mutació (Biologia)</subject>
12. <subject>Mutación (Biología)</subject>
13. <subject>Mutation (Biology)</subject>
14. <subject>Andrògens</subject>
15. <subject>Andrógenos</subject>
16. <subject>Androgens</subject>
17. <subject>Glucocorticoides</subject>
18. <subject>Glucocorticoids</subject>
19. <subject>Càncer de pròstata</subject>
20. <subject>Cáncer de próstata</subject>
21. <subject>Prostate cancer</subject>
22. <description>Programa de Doctorat en Biotecnologia</description>
23. <description>[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</description>
24. <description>[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</description>
25. <date>2023-12-04</date>
26. <date>2023-12-04</date>
27. <date>2023-10-04</date>
28. <type>info:eu-repo/semantics/doctoralThesis</type>
29. <type>info:eu-repo/semantics/publishedVersion</type>
30. <identifier>http://hdl.handle.net/10803/689494</identifier>
31. <language>eng</language>
32. <rights>ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.</rights>
33. <rights>info:eu-repo/semantics/openAccess</rights>
34. <publisher>Universitat de Barcelona</publisher>
35. <source>TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</source>
</thesis>

marc

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<record schemaLocation="http://www.loc.gov/MARC21/slim http://www.loc.gov/standards/marcxml/schema/MARC21slim.xsd">
1. <leader>00925njm 22002777a 4500</leader>
2. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="042">
  1. <subfield code="a">dc</subfield>
  </datafield>
3. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="720">
  1. <subfield code="a">Alegre Martí, Andrea</subfield>
  2. <subfield code="e">author</subfield>
  </datafield>
4. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="260">
  1. <subfield code="c">2023-10-04</subfield>
  </datafield>
5. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="520">
  1. <subfield code="a">[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</subfield>
  </datafield>
6. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="520">
  1. <subfield code="a">[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</subfield>
  </datafield>
7. <datafield ind1="8" ind2=" " tag="024">
  1. <subfield code="a">http://hdl.handle.net/10803/689494</subfield>
  </datafield>
8. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Receptors nuclears (Bioquímica)</subfield>
  </datafield>
9. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Receptores nucleares (Bioquímica)</subfield>
  </datafield>
10. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Nuclear receptors (Biochemistry)</subfield>
  </datafield>
11. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Mutació (Biologia)</subfield>
  </datafield>
12. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Mutación (Biología)</subfield>
  </datafield>
13. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Mutation (Biology)</subfield>
  </datafield>
14. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Andrògens</subfield>
  </datafield>
15. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Andrógenos</subfield>
  </datafield>
16. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Androgens</subfield>
  </datafield>
17. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Glucocorticoides</subfield>
  </datafield>
18. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Glucocorticoids</subfield>
  </datafield>
19. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Càncer de pròstata</subfield>
  </datafield>
20. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Cáncer de próstata</subfield>
  </datafield>
21. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Prostate cancer</subfield>
  </datafield>
22. <datafield ind1="0" ind2="0" tag="245">
  1. <subfield code="a">A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</subfield>
  </datafield>
</record>

marc_ccuc

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<record schemaLocation="http://www.loc.gov/MARC21/slim http://www.loc.gov/standards/marcxml/schema/MARC21slim.xsd">
1. <leader>nam a 5i 4500</leader>
2. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Receptors nuclears (Bioquímica)</subfield>
  </datafield>
3. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Receptores nucleares (Bioquímica)</subfield>
  </datafield>
4. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Nuclear receptors (Biochemistry)</subfield>
  </datafield>
5. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Mutació (Biologia)</subfield>
  </datafield>
6. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Mutación (Biología)</subfield>
  </datafield>
7. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Mutation (Biology)</subfield>
  </datafield>
8. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Andrògens</subfield>
  </datafield>
9. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Andrógenos</subfield>
  </datafield>
10. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Androgens</subfield>
  </datafield>
11. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Glucocorticoides</subfield>
  </datafield>
12. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Glucocorticoids</subfield>
  </datafield>
13. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Càncer de pròstata</subfield>
  </datafield>
14. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Cáncer de próstata</subfield>
  </datafield>
15. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="653">
  1. <subfield code="a">Prostate cancer</subfield>
  </datafield>
16. <datafield ind1="1" ind2="0" tag="245">
  1. <subfield code="a">A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</subfield>
  </datafield>
17. <datafield ind1=" " ind2="1" tag="264">
  1. <subfield code="a">[Barcelona] :</subfield>
  2. <subfield code="b">Universitat de Barcelona,</subfield>
  3. <subfield code="c">2023</subfield>
  </datafield>
18. <datafield ind1="4" ind2="0" tag="856">
  1. <subfield code="z">Accés lliure</subfield>
  2. <subfield code="u">http://hdl.handle.net/10803/689494</subfield>
  </datafield>
19. <controlfield tag="007">cr |||||||||||</controlfield>
20. <controlfield tag="008">AAMMDDs2023 sp ||||fsm||||0|| 0 eng|c</controlfield>
21. <datafield ind1="1" ind2=" " tag="100">
  1. <subfield code="a">Alegre Martí, Andrea,</subfield>
  2. <subfield code="e">autor</subfield>
  </datafield>
22. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="300">
  1. <subfield code="a">1 recurs en línia (339 pàgines)</subfield>
  </datafield>
23. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="500">
  1. <subfield code="a">Programa de Doctorat en Biotecnologia</subfield>
  </datafield>
24. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="502">
  1. <subfield code="g">Tesi</subfield>
  2. <subfield code="b">Doctorat</subfield>
  3. <subfield code="c">Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació</subfield>
  4. <subfield code="d">2023</subfield>
  </datafield>
25. <datafield ind1="2" ind2=" " tag="710">
  1. <subfield code="a">Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació</subfield>
  </datafield>
26. <datafield ind1=" " ind2="4" tag="655">
  1. <subfield code="a">Tesis i dissertacions electròniques</subfield>
  </datafield>
27. <datafield ind1="1" ind2=" " tag="700">
  1. <subfield code="a">Estébanez Perpiñá, Eva,</subfield>
  2. <subfield code="e">supervisor acadèmic</subfield>
  </datafield>
28. <datafield ind1="1" ind2=" " tag="700">
  1. <subfield code="a">Fuentes Prior, Pablo,</subfield>
  2. <subfield code="e">supervisor acadèmic</subfield>
  </datafield>
29. <datafield ind1="1" ind2=" " tag="700">
  1. <subfield code="a">Estébanez Perpiñá, Eva,</subfield>
  2. <subfield code="e">supervisor acadèmic</subfield>
  </datafield>
30. <datafield ind1="0" ind2=" " tag="730">
  1. <subfield code="a">TDX</subfield>
  </datafield>
31. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="520">
  1. <subfield code="a">[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</subfield>
  </datafield>
32. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="998">
  1. <subfield code="a">b</subfield>
  </datafield>
33. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="040">
  1. <subfield code="a">ES-BaCBU</subfield>
  2. <subfield code="b">cat</subfield>
  3. <subfield code="e">rda</subfield>
  4. <subfield code="c">ES-BaCBU</subfield>
  </datafield>
34. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="336">
  1. <subfield code="a">text</subfield>
  2. <subfield code="b">txt</subfield>
  3. <subfield code="2">rdacontent</subfield>
  </datafield>
35. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="337">
  1. <subfield code="a">informàtic</subfield>
  2. <subfield code="b">c</subfield>
  3. <subfield code="2">rdamedia</subfield>
  </datafield>
36. <datafield ind1=" " ind2=" " tag="338">
  1. <subfield code="a">recurs en línia</subfield>
  2. <subfield code="b">cr</subfield>
  3. <subfield code="2">rdacarrier</subfield>
  </datafield>
</record>

mets

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<mets ID=" DSpace_ITEM_10803-689494" OBJID=" hdl:10803/689494" PROFILE="DSpace METS SIP Profile 1.0" TYPE="DSpace ITEM" schemaLocation="http://www.loc.gov/METS/ http://www.loc.gov/standards/mets/mets.xsd">
1. <metsHdr CREATEDATE="2024-04-30T14:07:06Z">
  1. <agent ROLE="CUSTODIAN" TYPE="ORGANIZATION">
    1. <name>TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</name>
    </agent>
  </metsHdr>
2. <dmdSec ID="DMD_10803_689494">
  1. <mdWrap MDTYPE="MODS">
    1. <xmlData schemaLocation="http://www.loc.gov/mods/v3 http://www.loc.gov/standards/mods/v3/mods-3-1.xsd">
      1. <mods:mods schemaLocation="http://www.loc.gov/mods/v3 http://www.loc.gov/standards/mods/v3/mods-3-1.xsd">
        <mods:name>
        <mods:role>
        <mods:roleTerm type="text">author</mods:roleTerm>
        </mods:role>
        <mods:namePart>Alegre Martí, Andrea</mods:namePart>
        </mods:name>
        <mods:name>
        <mods:role>
        <mods:roleTerm type="text">authoremail</mods:roleTerm>
        </mods:role>
        <mods:namePart>andrea.alegre.marti@gmail.com</mods:namePart>
        </mods:name>
        <mods:name>
        <mods:role>
        <mods:roleTerm type="text">authoremailshow</mods:roleTerm>
        </mods:role>
        <mods:namePart>false</mods:namePart>
        </mods:name>
        <mods:name>
        <mods:role>
        <mods:roleTerm type="text">director</mods:roleTerm>
        </mods:role>
        <mods:namePart>Estébanez Perpiñá, Eva</mods:namePart>
        </mods:name>
        <mods:name>
        <mods:role>
        <mods:roleTerm type="text">director</mods:roleTerm>
        </mods:role>
        <mods:namePart>Fuentes Prior, Pablo</mods:namePart>
        </mods:name>
        <mods:name>
        <mods:role>
        <mods:roleTerm type="text">tutor</mods:roleTerm>
        </mods:role>
        <mods:namePart>Estébanez Perpiñá, Eva</mods:namePart>
        </mods:name>
        <mods:extension>
        <mods:dateAccessioned encoding="iso8601">2023-12-04T11:54:12Z</mods:dateAccessioned>
        </mods:extension>
        <mods:extension>
        <mods:dateAvailable encoding="iso8601">2023-12-04T11:54:12Z</mods:dateAvailable>
        </mods:extension>
        <mods:originInfo>
        <mods:dateIssued encoding="iso8601">2023-10-04</mods:dateIssued>
        </mods:originInfo>
        <mods:identifier type="uri">http://hdl.handle.net/10803/689494</mods:identifier>
        <mods:abstract>[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</mods:abstract>
        <mods:language>
        <mods:languageTerm authority="rfc3066">eng</mods:languageTerm>
        </mods:language>
        <mods:accessCondition type="useAndReproduction" />
        <mods:subject>
        <mods:topic>Receptors nuclears (Bioquímica)</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Receptores nucleares (Bioquímica)</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Nuclear receptors (Biochemistry)</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Mutació (Biologia)</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Mutación (Biología)</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Mutation (Biology)</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Andrògens</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Andrógenos</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Androgens</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Glucocorticoides</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Glucocorticoids</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Càncer de pròstata</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Cáncer de próstata</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:subject>
        <mods:topic>Prostate cancer</mods:topic>
        </mods:subject>
        <mods:titleInfo>
        <mods:title>A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</mods:title>
        </mods:titleInfo>
        <mods:genre>info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:eu-repo/semantics/publishedVersion</mods:genre>
        </mods:mods>
      </xmlData>
    </mdWrap>
  </dmdSec>
3. <amdSec ID="FO_10803_689494_1">
  1. <techMD ID="TECH_O_10803_689494_1">
    1. <mdWrap MDTYPE="PREMIS">
      1. <xmlData schemaLocation="http://www.loc.gov/standards/premis http://www.loc.gov/standards/premis/PREMIS-v1-0.xsd">
        <premis:premis>
        <premis:object>
        <premis:objectIdentifier>
        <premis:objectIdentifierType>URL</premis:objectIdentifierType>
        <premis:objectIdentifierValue>https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/1/AAM_PhD_THESIS.pdf</premis:objectIdentifierValue>
        </premis:objectIdentifier>
        <premis:objectCategory>File</premis:objectCategory>
        <premis:objectCharacteristics>
        <premis:fixity>
        <premis:messageDigestAlgorithm>MD5</premis:messageDigestAlgorithm>
        <premis:messageDigest>9099304e369aa535d37d56cb8a9331ca</premis:messageDigest>
        </premis:fixity>
        <premis:size>120805443</premis:size>
        <premis:format>
        <premis:formatDesignation>
        <premis:formatName>application/pdf</premis:formatName>
        </premis:formatDesignation>
        </premis:format>
        </premis:objectCharacteristics>
        <premis:originalName>AAM_PhD_THESIS.pdf</premis:originalName>
        </premis:object>
        </premis:premis>
        </xmlData>
      </mdWrap>
    </techMD>
  </amdSec>
4. <amdSec ID="FT_10803_689494_2">
  1. <techMD ID="TECH_T_10803_689494_2">
    1. <mdWrap MDTYPE="PREMIS">
      1. <xmlData schemaLocation="http://www.loc.gov/standards/premis http://www.loc.gov/standards/premis/PREMIS-v1-0.xsd">
        <premis:premis>
        <premis:object>
        <premis:objectIdentifier>
        <premis:objectIdentifierType>URL</premis:objectIdentifierType>
        <premis:objectIdentifierValue>https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/2/AAM_PhD_THESIS.pdf.txt</premis:objectIdentifierValue>
        </premis:objectIdentifier>
        <premis:objectCategory>File</premis:objectCategory>
        <premis:objectCharacteristics>
        <premis:fixity>
        <premis:messageDigestAlgorithm>MD5</premis:messageDigestAlgorithm>
        <premis:messageDigest>a52512633f587b01d355c654da0b234f</premis:messageDigest>
        </premis:fixity>
        <premis:size>534786</premis:size>
        <premis:format>
        <premis:formatDesignation>
        <premis:formatName>text/plain</premis:formatName>
        </premis:formatDesignation>
        </premis:format>
        </premis:objectCharacteristics>
        <premis:originalName>AAM_PhD_THESIS.pdf.txt</premis:originalName>
        </premis:object>
        </premis:premis>
        </xmlData>
      </mdWrap>
    </techMD>
  </amdSec>
5. <fileSec>
  1. <fileGrp USE="ORIGINAL">
    1. <file ADMID="FO_10803_689494_1" CHECKSUM="9099304e369aa535d37d56cb8a9331ca" CHECKSUMTYPE="MD5" GROUPID="GROUP_BITSTREAM_10803_689494_1" ID="BITSTREAM_ORIGINAL_10803_689494_1" MIMETYPE="application/pdf" SEQ="1" SIZE="120805443">
      1. <FLocat LOCTYPE="URL" href="https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/1/AAM_PhD_THESIS.pdf" type="simple" />
      </file>
    </fileGrp>
  2. <fileGrp USE="TEXT">
    1. <file ADMID="FT_10803_689494_2" CHECKSUM="a52512633f587b01d355c654da0b234f" CHECKSUMTYPE="MD5" GROUPID="GROUP_BITSTREAM_10803_689494_2" ID="BITSTREAM_TEXT_10803_689494_2" MIMETYPE="text/plain" SEQ="2" SIZE="534786">
      1. <FLocat LOCTYPE="URL" href="https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/2/AAM_PhD_THESIS.pdf.txt" type="simple" />
      </file>
    </fileGrp>
  </fileSec>
6. <structMap LABEL="DSpace Object" TYPE="LOGICAL">
  1. <div ADMID="DMD_10803_689494" TYPE="DSpace Object Contents">
    1. <div TYPE="DSpace BITSTREAM">
      1. <fptr FILEID="BITSTREAM_ORIGINAL_10803_689494_1" />
      </div>
    </div>
  </structMap>
</mets>

mods

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<mods:mods schemaLocation="http://www.loc.gov/mods/v3 http://www.loc.gov/standards/mods/v3/mods-3-1.xsd">
1. <mods:name>
  1. <mods:namePart>Alegre Martí, Andrea</mods:namePart>
  </mods:name>
2. <mods:extension>
  1. <mods:dateAvailable encoding="iso8601">2023-12-04T11:54:12Z</mods:dateAvailable>
  </mods:extension>
3. <mods:extension>
  1. <mods:dateAccessioned encoding="iso8601">2023-12-04T11:54:12Z</mods:dateAccessioned>
  </mods:extension>
4. <mods:originInfo>
  1. <mods:dateIssued encoding="iso8601">2023-10-04</mods:dateIssued>
  </mods:originInfo>
5. <mods:identifier type="uri">http://hdl.handle.net/10803/689494</mods:identifier>
6. <mods:abstract>[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</mods:abstract>
7. <mods:abstract>[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</mods:abstract>
8. <mods:language>
  1. <mods:languageTerm>eng</mods:languageTerm>
  </mods:language>
9. <mods:accessCondition type="useAndReproduction">ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.</mods:accessCondition>
10. <mods:accessCondition type="useAndReproduction">info:eu-repo/semantics/openAccess</mods:accessCondition>
11. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Receptors nuclears (Bioquímica)</mods:topic>
  </mods:subject>
12. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Receptores nucleares (Bioquímica)</mods:topic>
  </mods:subject>
13. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Nuclear receptors (Biochemistry)</mods:topic>
  </mods:subject>
14. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Mutació (Biologia)</mods:topic>
  </mods:subject>
15. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Mutación (Biología)</mods:topic>
  </mods:subject>
16. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Mutation (Biology)</mods:topic>
  </mods:subject>
17. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Andrògens</mods:topic>
  </mods:subject>
18. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Andrógenos</mods:topic>
  </mods:subject>
19. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Androgens</mods:topic>
  </mods:subject>
20. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Glucocorticoides</mods:topic>
  </mods:subject>
21. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Glucocorticoids</mods:topic>
  </mods:subject>
22. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Càncer de pròstata</mods:topic>
  </mods:subject>
23. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Cáncer de próstata</mods:topic>
  </mods:subject>
24. <mods:subject>
  1. <mods:topic>Prostate cancer</mods:topic>
  </mods:subject>
25. <mods:titleInfo>
  1. <mods:title>A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</mods:title>
  </mods:titleInfo>
26. <mods:genre>info:eu-repo/semantics/doctoralThesis</mods:genre>
27. <mods:genre>info:eu-repo/semantics/publishedVersion</mods:genre>
</mods:mods>

oaire

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<oaire:record schemaLocation="http://namespaceopenaire.eu/schema/oaire/">
1. <dc:title>A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</dc:title>
2. <datacite:creator>
  1. <datacite:creatorName>Alegre Martí, Andrea</datacite:creatorName>
  </datacite:creator>
3. <datacite:contributor>andrea.alegre.marti@gmail.com</datacite:contributor>
4. <datacite:contributor>false</datacite:contributor>
5. <datacite:contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</datacite:contributor>
6. <datacite:contributor>Fuentes Prior, Pablo</datacite:contributor>
7. <datacite:contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</datacite:contributor>
8. <datacite:contributor>Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació</datacite:contributor>
9. <dc:subject>Receptors nuclears (Bioquímica)</dc:subject>
10. <dc:subject>Receptores nucleares (Bioquímica)</dc:subject>
11. <dc:subject>Nuclear receptors (Biochemistry)</dc:subject>
12. <dc:subject>Mutació (Biologia)</dc:subject>
13. <dc:subject>Mutación (Biología)</dc:subject>
14. <dc:subject>Mutation (Biology)</dc:subject>
15. <dc:subject>Andrògens</dc:subject>
16. <dc:subject>Andrógenos</dc:subject>
17. <dc:subject>Androgens</dc:subject>
18. <dc:subject>Glucocorticoides</dc:subject>
19. <dc:subject>Glucocorticoids</dc:subject>
20. <dc:subject>Càncer de pròstata</dc:subject>
21. <dc:subject>Cáncer de próstata</dc:subject>
22. <dc:subject>Prostate cancer</dc:subject>
23. <dc:subject>Ciències de la Salut</dc:subject>
24. <dc:subject>577</dc:subject>
25. <dc:description>Programa de Doctorat en Biotecnologia</dc:description>
26. <dc:description>[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</dc:description>
27. <dc:description>[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</dc:description>
28. <dc:date>2023-12-04T11:54:12Z</dc:date>
29. <dc:date>2023-12-04T11:54:12Z</dc:date>
30. <dc:date>2023-10-04</dc:date>
31. <dc:type>info:eu-repo/semantics/doctoralThesis</dc:type>
32. <dc:type>info:eu-repo/semantics/publishedVersion</dc:type>
33. <datacite:alternateIdentifier>http://hdl.handle.net/10803/689494</datacite:alternateIdentifier>
34. <dc:language>eng</dc:language>
35. <dc:rights>ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.</dc:rights>
36. <dc:rights>info:eu-repo/semantics/openAccess</dc:rights>
37. <dc:format>339 p.</dc:format>
38. <dc:format>application/pdf</dc:format>
39. <dc:publisher>Universitat de Barcelona</dc:publisher>
40. <dc:source>TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</dc:source>
41. <oaire:file>https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/1/AAM_PhD_THESIS.pdf</oaire:file>
</oaire:record>

ore

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<atom:entry schemaLocation="http://www.w3.org/2005/Atom http://www.kbcafe.com/rss/atom.xsd.xml">
1. <atom:id>http://hdl.handle.net/10803/689494/ore.xml</atom:id>
2. <atom:link href="http://hdl.handle.net/10803/689494" rel="alternate" />
3. <atom:link href="http://hdl.handle.net/10803/689494/ore.xml" rel="http://www.openarchives.org/ore/terms/describes" />
4. <atom:link href="http://hdl.handle.net/10803/689494/ore.xml#atom" rel="self" type="application/atom+xml" />
5. <atom:published>2023-12-04T11:54:12Z</atom:published>
6. <atom:updated>2023-12-04T11:54:12Z</atom:updated>
7. <atom:source>
  1. <atom:generator>TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</atom:generator>
  </atom:source>
8. <atom:title>A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</atom:title>
9. <atom:author>
  1. <atom:name>Alegre Martí, Andrea</atom:name>
  </atom:author>
10. <atom:category label="Aggregation" scheme="http://www.openarchives.org/ore/terms/" term="http://www.openarchives.org/ore/terms/Aggregation" />
11. <atom:category scheme="http://www.openarchives.org/ore/atom/modified" term="2023-12-04T11:54:12Z" />
12. <atom:category label="DSpace Item" scheme="http://www.dspace.org/objectModel/" term="DSpaceItem" />
13. <atom:link href="https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/1/AAM_PhD_THESIS.pdf" length="120805443" rel="http://www.openarchives.org/ore/terms/aggregates" title="AAM_PhD_THESIS.pdf" type="application/pdf" />
14. <oreatom:triples>
  1. <rdf:Description about="http://hdl.handle.net/10803/689494/ore.xml#atom">
    1. <rdf:type resource="http://www.dspace.org/objectModel/DSpaceItem" />
    2. <dcterms:modified>2023-12-04T11:54:12Z</dcterms:modified>
    </rdf:Description>
  2. <rdf:Description about="https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/1/AAM_PhD_THESIS.pdf">
    1. <rdf:type resource="http://www.dspace.org/objectModel/DSpaceBitstream" />
    2. <dcterms:description>ORIGINAL</dcterms:description>
    </rdf:Description>
  3. <rdf:Description about="https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/2/AAM_PhD_THESIS.pdf.txt">
    1. <rdf:type resource="http://www.dspace.org/objectModel/DSpaceBitstream" />
    2. <dcterms:description>TEXT</dcterms:description>
    </rdf:Description>
  4. <rdf:Description about="https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/3/AAM_PhD_THESIS.pdf.xml">
    1. <rdf:type resource="http://www.dspace.org/objectModel/DSpaceBitstream" />
    2. <dcterms:description>MEDIA_DOCUMENT</dcterms:description>
    </rdf:Description>
  </oreatom:triples>
</atom:entry>

qdc

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<qdc:qualifieddc schemaLocation="http://purl.org/dc/elements/1.1/ http://dublincore.org/schemas/xmls/qdc/2006/01/06/dc.xsd http://purl.org/dc/terms/ http://dublincore.org/schemas/xmls/qdc/2006/01/06/dcterms.xsd http://dspace.org/qualifieddc/ http://www.ukoln.ac.uk/metadata/dcmi/xmlschema/qualifieddc.xsd">
1. <dc:title>A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</dc:title>
2. <dc:creator>Alegre Martí, Andrea</dc:creator>
3. <dc:contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</dc:contributor>
4. <dc:contributor>Fuentes Prior, Pablo</dc:contributor>
5. <dc:contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</dc:contributor>
6. <dc:subject>Receptors nuclears (Bioquímica)</dc:subject>
7. <dc:subject>Receptores nucleares (Bioquímica)</dc:subject>
8. <dc:subject>Nuclear receptors (Biochemistry)</dc:subject>
9. <dc:subject>Mutació (Biologia)</dc:subject>
10. <dc:subject>Mutación (Biología)</dc:subject>
11. <dc:subject>Mutation (Biology)</dc:subject>
12. <dc:subject>Andrògens</dc:subject>
13. <dc:subject>Andrógenos</dc:subject>
14. <dc:subject>Androgens</dc:subject>
15. <dc:subject>Glucocorticoides</dc:subject>
16. <dc:subject>Glucocorticoids</dc:subject>
17. <dc:subject>Càncer de pròstata</dc:subject>
18. <dc:subject>Cáncer de próstata</dc:subject>
19. <dc:subject>Prostate cancer</dc:subject>
20. <dcterms:abstract>[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</dcterms:abstract>
21. <dcterms:abstract>[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</dcterms:abstract>
22. <dcterms:dateAccepted>2023-12-04T11:54:12Z</dcterms:dateAccepted>
23. <dcterms:available>2023-12-04T11:54:12Z</dcterms:available>
24. <dcterms:created>2023-12-04T11:54:12Z</dcterms:created>
25. <dcterms:issued>2023-10-04</dcterms:issued>
26. <dc:type>info:eu-repo/semantics/doctoralThesis</dc:type>
27. <dc:type>info:eu-repo/semantics/publishedVersion</dc:type>
28. <dc:identifier>http://hdl.handle.net/10803/689494</dc:identifier>
29. <dc:language>eng</dc:language>
30. <dc:rights>ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.</dc:rights>
31. <dc:rights>info:eu-repo/semantics/openAccess</dc:rights>
32. <dc:publisher>Universitat de Barcelona</dc:publisher>
33. <dc:source>TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</dc:source>
</qdc:qualifieddc>

rdf

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<rdf:RDF schemaLocation="http://www.openarchives.org/OAI/2.0/rdf/ http://www.openarchives.org/OAI/2.0/rdf.xsd">
1. <ow:Publication about="oai:www.tdx.cat:10803/689494">
  1. <dc:title>A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</dc:title>
  2. <dc:creator>Alegre Martí, Andrea</dc:creator>
  3. <dc:contributor>andrea.alegre.marti@gmail.com</dc:contributor>
  4. <dc:contributor>false</dc:contributor>
  5. <dc:contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</dc:contributor>
  6. <dc:contributor>Fuentes Prior, Pablo</dc:contributor>
  7. <dc:contributor>Estébanez Perpiñá, Eva</dc:contributor>
  8. <dc:subject>Receptors nuclears (Bioquímica)</dc:subject>
  9. <dc:subject>Receptores nucleares (Bioquímica)</dc:subject>
  10. <dc:subject>Nuclear receptors (Biochemistry)</dc:subject>
  11. <dc:subject>Mutació (Biologia)</dc:subject>
  12. <dc:subject>Mutación (Biología)</dc:subject>
  13. <dc:subject>Mutation (Biology)</dc:subject>
  14. <dc:subject>Andrògens</dc:subject>
  15. <dc:subject>Andrógenos</dc:subject>
  16. <dc:subject>Androgens</dc:subject>
  17. <dc:subject>Glucocorticoides</dc:subject>
  18. <dc:subject>Glucocorticoids</dc:subject>
  19. <dc:subject>Càncer de pròstata</dc:subject>
  20. <dc:subject>Cáncer de próstata</dc:subject>
  21. <dc:subject>Prostate cancer</dc:subject>
  22. <dc:description>Programa de Doctorat en Biotecnologia</dc:description>
  23. <dc:description>[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</dc:description>
  24. <dc:description>[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</dc:description>
  25. <dc:date>2023-12-04T11:54:12Z</dc:date>
  26. <dc:date>2023-12-04T11:54:12Z</dc:date>
  27. <dc:date>2023-10-04</dc:date>
  28. <dc:type>info:eu-repo/semantics/doctoralThesis</dc:type>
  29. <dc:type>info:eu-repo/semantics/publishedVersion</dc:type>
  30. <dc:identifier>http://hdl.handle.net/10803/689494</dc:identifier>
  31. <dc:language>eng</dc:language>
  32. <dc:rights>ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.</dc:rights>
  33. <dc:rights>info:eu-repo/semantics/openAccess</dc:rights>
  34. <dc:publisher>Universitat de Barcelona</dc:publisher>
  35. <dc:source>TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</dc:source>
  </ow:Publication>
</rdf:RDF>

uketd_dc

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<uketd_dc:uketddc schemaLocation="http://naca.central.cranfield.ac.uk/ethos-oai/2.0/ http://naca.central.cranfield.ac.uk/ethos-oai/2.0/uketd_dc.xsd">
1. <dc:title>A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</dc:title>
2. <dc:creator>Alegre Martí, Andrea</dc:creator>
3. <dcterms:abstract>[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</dcterms:abstract>
4. <dcterms:abstract>[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</dcterms:abstract>
5. <uketdterms:institution>Universitat de Barcelona</uketdterms:institution>
6. <dcterms:issued>2023-10-04</dcterms:issued>
7. <dc:type>info:eu-repo/semantics/doctoralThesis</dc:type>
8. <dc:type>info:eu-repo/semantics/publishedVersion</dc:type>
9. <dc:language type="dcterms:ISO639-2">eng</dc:language>
10. <dcterms:isReferencedBy>http://hdl.handle.net/10803/689494</dcterms:isReferencedBy>
11. <dc:identifier type="dcterms:URI">https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/1/AAM_PhD_THESIS.pdf</dc:identifier>
12. <uketdterms:checksum type="uketdterms:MD5">9099304e369aa535d37d56cb8a9331ca</uketdterms:checksum>
13. <dcterms:hasFormat>https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/2/AAM_PhD_THESIS.pdf.txt</dcterms:hasFormat>
14. <uketdterms:checksum type="uketdterms:MD5">a52512633f587b01d355c654da0b234f</uketdterms:checksum>
15. <uketdterms:embargodate>cap</uketdterms:embargodate>
16. <dc:subject>Receptors nuclears (Bioquímica)</dc:subject>
17. <dc:subject>Receptores nucleares (Bioquímica)</dc:subject>
18. <dc:subject>Nuclear receptors (Biochemistry)</dc:subject>
19. <dc:subject>Mutació (Biologia)</dc:subject>
20. <dc:subject>Mutación (Biología)</dc:subject>
21. <dc:subject>Mutation (Biology)</dc:subject>
22. <dc:subject>Andrògens</dc:subject>
23. <dc:subject>Andrógenos</dc:subject>
24. <dc:subject>Androgens</dc:subject>
25. <dc:subject>Glucocorticoides</dc:subject>
26. <dc:subject>Glucocorticoids</dc:subject>
27. <dc:subject>Càncer de pròstata</dc:subject>
28. <dc:subject>Cáncer de próstata</dc:subject>
29. <dc:subject>Prostate cancer</dc:subject>
30. <dc:subject>Ciències de la Salut</dc:subject>
</uketd_dc:uketddc>

xoai

Descargar XML

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" ?>

<metadata schemaLocation="http://www.lyncode.com/xoai http://www.lyncode.com/xsd/xoai.xsd">
1. <element name="dc">
  1. <element name="contributor">
    1. <element name="none">
      1. <field name="value">Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació</field>
      </element>
    2. <element name="author">
      1. <element name="none">
        <field name="value">Alegre Martí, Andrea</field>
        <field name="authority">3f01b61b-216d-4305-85a2-e343bae92cda</field>
        </element>
      </element>
    3. <element name="authoremail">
      1. <element name="ca">
        <field name="value">andrea.alegre.marti@gmail.com</field>
        </element>
      </element>
    4. <element name="authoremailshow">
      1. <element name="ca">
        <field name="value">false</field>
        </element>
      </element>
    5. <element name="director">
      1. <element name="none">
        <field name="value">Estébanez Perpiñá, Eva</field>
        <field name="authority">7c6eb69d-3289-4460-b8d2-71c778d8e322</field>
        <field name="value">Fuentes Prior, Pablo</field>
        <field name="authority">d843a165-1cf5-4735-acbb-7d649cf35b41</field>
        </element>
      </element>
    6. <element name="tutor">
      1. <element name="none">
        <field name="value">Estébanez Perpiñá, Eva</field>
        <field name="authority">525fed93-2de7-4a44-8107-2a73e4ea66da</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  2. <element name="date">
    1. <element name="accessioned">
      1. <element name="none">
        <field name="value">2023-12-04T11:54:12Z</field>
        </element>
      </element>
    2. <element name="available">
      1. <element name="none">
        <field name="value">2023-12-04T11:54:12Z</field>
        </element>
      </element>
    3. <element name="issued">
      1. <element name="none">
        <field name="value">2023-10-04</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  3. <element name="identifier">
    1. <element name="uri">
      1. <element name="none">
        <field name="value">http://hdl.handle.net/10803/689494</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  4. <element name="description">
    1. <element name="ca">
      1. <field name="value">Programa de Doctorat en Biotecnologia</field>
      </element>
    2. <element name="abstract">
      1. <element name="ca">
        <field name="value">[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.</field>
        <field name="value">[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  5. <element name="format">
    1. <element name="extent">
      1. <element name="ca">
        <field name="value">339 p.</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  6. <element name="language">
    1. <element name="iso">
      1. <element name="ca">
        <field name="value">eng</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  7. <element name="publisher">
    1. <element name="none">
      1. <field name="value">Universitat de Barcelona</field>
      </element>
    </element>
  8. <element name="rights">
    1. <element name="license">
      1. <element name="ca">
        <field name="value">ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.</field>
        </element>
      </element>
    2. <element name="accessLevel">
      1. <element name="none">
        <field name="value">info:eu-repo/semantics/openAccess</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  9. <element name="source">
    1. <element name="none">
      1. <field name="value">TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</field>
      </element>
    </element>
  10. <element name="subject">
    1. <element name="ca">
      1. <field name="value">Receptors nuclears (Bioquímica)</field>
      2. <field name="value">Receptores nucleares (Bioquímica)</field>
      3. <field name="value">Nuclear receptors (Biochemistry)</field>
      4. <field name="value">Mutació (Biologia)</field>
      5. <field name="value">Mutación (Biología)</field>
      6. <field name="value">Mutation (Biology)</field>
      7. <field name="value">Andrògens</field>
      8. <field name="value">Andrógenos</field>
      9. <field name="value">Androgens</field>
      10. <field name="value">Glucocorticoides</field>
      11. <field name="value">Glucocorticoids</field>
      12. <field name="value">Càncer de pròstata</field>
      13. <field name="value">Cáncer de próstata</field>
      14. <field name="value">Prostate cancer</field>
      </element>
    2. <element name="other">
      1. <element name="ca">
        <field name="value">Ciències de la Salut</field>
        </element>
      </element>
    3. <element name="udc">
      1. <element name="ca">
        <field name="value">577</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  11. <element name="title">
    1. <element name="ca">
      1. <field name="value">A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance</field>
      </element>
    </element>
  12. <element name="type">
    1. <element name="none">
      1. <field name="value">info:eu-repo/semantics/doctoralThesis</field>
      2. <field name="value">info:eu-repo/semantics/publishedVersion</field>
      </element>
    </element>
  13. <element name="embargo">
    1. <element name="terms">
      1. <element name="ca">
        <field name="value">cap</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  </element>
2. <element name="bundles">
  1. <element name="bundle">
    1. <field name="name">ORIGINAL</field>
    2. <element name="bitstreams">
      1. <element name="bitstream">
        <field name="name">AAM_PhD_THESIS.pdf</field>
        <field name="originalName">AAM_PhD_THESIS.pdf</field>
        <field name="description" />
        <field name="format">application/pdf</field>
        <field name="size">120805443</field>
        <field name="url">https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/1/AAM_PhD_THESIS.pdf</field>
        <field name="checksum">9099304e369aa535d37d56cb8a9331ca</field>
        <field name="checksumAlgorithm">MD5</field>
        <field name="sid">1</field>
        <field name="drm">open access</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  2. <element name="bundle">
    1. <field name="name">TEXT</field>
    2. <element name="bitstreams">
      1. <element name="bitstream">
        <field name="name">AAM_PhD_THESIS.pdf.txt</field>
        <field name="originalName">AAM_PhD_THESIS.pdf.txt</field>
        <field name="description">Extracted text</field>
        <field name="format">text/plain</field>
        <field name="size">534786</field>
        <field name="url">https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/2/AAM_PhD_THESIS.pdf.txt</field>
        <field name="checksum">a52512633f587b01d355c654da0b234f</field>
        <field name="checksumAlgorithm">MD5</field>
        <field name="sid">2</field>
        <field name="drm">open access</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  3. <element name="bundle">
    1. <field name="name">MEDIA_DOCUMENT</field>
    2. <element name="bitstreams">
      1. <element name="bitstream">
        <field name="name">AAM_PhD_THESIS.pdf.xml</field>
        <field name="originalName">AAM_PhD_THESIS.pdf.xml</field>
        <field name="description">Document Consulta</field>
        <field name="format">text/xml</field>
        <field name="size">108</field>
        <field name="url">https://www.tdx.cat/bitstream/10803/689494/3/AAM_PhD_THESIS.pdf.xml</field>
        <field name="checksum">d281beb631c9e20702cdcab891a353e4</field>
        <field name="checksumAlgorithm">MD5</field>
        <field name="sid">3</field>
        <field name="drm">open access</field>
        </element>
      </element>
    </element>
  </element>
3. <element name="others">
  1. <field name="handle">10803/689494</field>
  2. <field name="identifier">oai:www.tdx.cat:10803/689494</field>
  3. <field name="lastModifyDate">2023-12-04 16:11:44.056</field>
  4. <field name="drm">open access</field>
  </element>
4. <element name="repository">
  1. <field name="name">TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)</field>
  2. <field name="mail">pir@csuc.cat</field>
  </element>
</metadata>